CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Duloxetine +pharma, 30 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

Duloxetine +pharma, 60 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Duloxetine +pharma, 30 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

Każda kapsułka zawiera 30 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera od 52,38 do 70,92 mg sacharozy.

Duloxetine +pharma, 60 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

Każda kapsułka zawiera 60 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera od 104,74 do 141,83 mg sacharozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka dojelitowa, twarda.

Duloxetine +pharma, 30 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

Kapsułka żelatynowa twarda w rozmiarze 3, składająca się z nieprzezroczystego białego korpusu

z żółtym nadrukiem „30 mg” oraz nieprzezroczystego, niebieskiego wieczka z żółtym nadrukiem „DLX”.

Duloxetine +pharma, 60 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

Kapsułka żelatynowa twarda w rozmiarze 1, składająca się z nieprzezroczystego zielonego korpusu

z białym nadrukiem „60 mg” oraz nieprzezroczystego, niebieskiego wieczka z białym nadrukiem „DLX”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

• leczenie dużych zaburzeń depresyjnych

• leczenie bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej • leczenie zaburzeń lękowych uogólnionych

Produkt leczniczy Duloxetine +pharma jest wskazany do stosowania u dorosłych. Dodatkowe informacje, patrz punkt 5.1.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Duże zaburzenia depresyjne

Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg raz na dobę i mogą byćprzyjmowane podczas posiłku lub między posiłkami. W badaniach klinicznych oceniano bezpieczeństwo

1

stosowania większych dawek niż 60 mg na dobę, aż do maksymalnej dawki 120 mg na dobę. Nie uzyskano jednak dowodów klinicznych, które sugerowałyby, że u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie zalecaną dawką początkową, zwiększenie dawki może przynieść korzyści.Odpowiedź na leczenie obserwuje się zwykle po 2 - 4 tygodniach terapii.

Po utrwaleniu odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne zaleca się kontynuowanie terapii przez kilka miesięcy, aby zapobiec nawrotom. U pacjentów z nawracającymi epizodami dużej depresji w wywiadzie,u których uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną, należy rozważyć dalsze długotrwałe leczeniedawką od 60 do 120 mg na dobę.

Zaburzenia lękowe uogólnione

Zalecana dawka początkowa u pacjentów z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi wynosi 30 mg raz nadobę i może być przyjmowana podczas posiłku lub między posiłkami. W razie braku odpowiedniejodpowiedzi na leczenie należy zwiększyć dawkę do 60 mg, czyli do zazwyczaj stosowanej dawki podtrzymującej u większości pacjentów.

U pacjentów ze współistniejącymi dużymi zaburzeniami depresyjnymi zaleca się stosowanie dawkipoczątkowej i podtrzymującej wynoszącej 60 mg raz na dobę (patrz także zalecenia dotyczącedawkowania powyżej).

Wykazano skuteczność dawek do 120 mg na dobę, których bezpieczeństwo stosowania ocenianow badaniach klinicznych. Dlatego u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzina leczenie dawką 60 mg, można rozważyć zwiększenie dawki do 90 mg lub 120 mg. Dawkę należy zwiększać w zależności od uzyskanej odpowiedzi na leczenie i tolerancji produktu leczniczego przez pacjenta. Po utrwaleniu się odpowiedzi, zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy w celu zapobiegania nawrotom.

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg raz na dobę i mogą byćprzyjmowane podczas posiłku lub między posiłkami. W badaniach klinicznych oceniano bezpieczeństwostosowania większych dawek niż 60 mg raz na dobę, aż do maksymalnej dawki 120 mg na dobę,podawanej w równych dawkach podzielonych. Stężenie duloksetyny w osoczu wykazuje dużą zmiennośćosobniczą (patrz punkt 5.2). Dlatego u niektórych pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającejodpowiedzi na leczenie dawką 60 mg, zwiększenie dawki może przynieść korzyści.Odpowiedź kliniczną należy ocenić po 2 miesiącach leczenia. Po tym okresie u pacjentówz niewystarczającą początkową odpowiedzią kliniczną mało prawdopodobne jest osiągnięcie lepszych wyników.

Należy regularnie (nie rzadziej niż co 3 miesiące) oceniać korzyści z leczenia (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Duloksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych ze względu na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność (patrz punkty 4.4,

4.8 i 5.1).

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duloksetyny w leczeniu bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej lub uogólnionych zaburzeń lękowych. Brak dostępnych danych.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie zaleca się dostosowywania dawkowania u osób w podeszłym wieku jedynie ze względu na wiek pacjenta. Jednakże, tak jak w przypadku innych produktów leczniczych, należy zachować ostrożność stosując duloksetynę u osób w podeszłym wieku, szczególnie u pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi lub uogólnionymi zaburzeniami lękowymi, w przypadku podawania dawki 120 mg na dobę, dla której istnieją ograniczone dane (patrz punkty 4.4 i 5.2).

2

Zaburzenia czynności wątroby

Nie wolno stosować duloksetyny u pacjentów z chorobami wątroby powodującymi zaburzenia czynnościwątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnym lubumiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 80 ml/min).Nie wolno stosować duloksetyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny<30 ml/min; patrz punkt 4.3).

Przerwanie leczenia

Należy unikać nagłego przerwania stosowania produktu leczniczego. W przypadku kończenia leczeniaduloksetyną należy stopniowo zmniejszać dawkę produktu leczniczego przez okres przynajmniej1 do 2 tygodni w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów z odstawienia (patrz punkty 4.4 i 4.8).Jeżeli w wyniku zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia wystąpią objawy nie tolerowane przezpacjenta, można rozważyć wznowienie leczenia z użyciem wcześniej stosowanej dawki. Następnie lekarzmoże zalecić dalsze stopniowe zmniejszanie dawki, ale w wolniejszym tempie.

Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

4.3. Przeciwwskazania

• nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1

• jednoczesne stosowanie duloksetyny z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami

monoaminooksydazy (IMAO) (patrz punkt 4.5)

• choroba wątroby powodująca zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2) • stosowanie produktu leczniczego Duloxetine +pharma w skojarzeniu z fluwoksaminą, cyprofloksacyną lub enoksacyną (tj. silnymi inhibitorami CYP1A2), ponieważ jednoczesne podawanie tych produktów powoduje zwiększenie stężenia duloksetyny w osoczu (patrz punkt 4.5) • ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.4) • rozpoczynanie leczenia produktem leczniczym Duloxetine +pharma u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym ze względu na ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Mania i napady padaczkowe

Duloksetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z epizodami manii w wywiadzie lub z rozpoznaniem choroby afektywnej dwubiegunowej i (lub) napadów padaczkowych.

Rozszerzenie źrenic (mydriaza)

Zgłaszano przypadki rozszerzenia źrenic w związku ze stosowaniem duloksetyny, dlatego należyzachować ostrożność zalecając produkt leczniczy Duloxetine +pharma pacjentom ze zwiększonymciśnieniem wewnątrzgałkowym lub z ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem.

Ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca

U niektórych pacjentów stosowanie duloksetyny powodowało zwiększenie ciśnienia tętniczego krwii klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze. Może być to spowodowane noradrenergicznym wpływemduloksetyny. Zgłaszano przypadki przełomu nadciśnieniowego podczas stosowania duloksetyny,zwłaszcza u pacjentów, u których występowało nadciśnienie przed rozpoczęciem leczenia. Dlategou pacjentów ze stwierdzonym nadciśnieniem i (lub) innymi chorobami serca zaleca się kontrolowanieciśnienia tętniczego, zwłaszcza w pierwszym miesiącu leczenia. Duloksetynę należy stosować ostrożnie

3

u pacjentów, których stan może się pogorszyć w następstwie zwiększenia częstości akcji serca lub wzrostu ciśnienia tętniczego krwi. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania duloksetyny i produktów leczniczych, które mogą powodować zaburzenia metabolizmu (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których utrzymuje się wysokie ciśnienie tętnicze krwi podczas stosowania duloksetyny, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie produktu leczniczego (patrz punkt 4.8). U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym krwi nie należy rozpoczynać leczenia duloksetyną (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny<30 ml/min) występowało zwiększone stężenie duloksetyny w osoczu. Pacjenci z ciężkim zaburzeniemczynności nerek - patrz punkt 4.3. Informacje dotyczące pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek podano w punkcie 4.2.

Zespół serotoninowy

Tak jak w przypadku innych leków serotoninergicznych, zespół serotoninowy, który jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu, może wystąpić podczas stosowania duloksetyny, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych [w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI),selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (ang. Serotonin/Noradrenaline Reuptake Inhibitors, SNRI), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub tryptanów], leków zaburzających metabolizm serotoniny, takich jak inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leków przeciwpsychotycznych lub innych antagonistów dopaminy, które mogą wpływać na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Objawami zespołu serotoninowego mogą być: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy,śpiączka), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardia, zmienne ciśnienie krwi, hipertermia),zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji) i (lub) objawy żołądkowo- jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka).

Jeśli jednoczesne stosowanie duloksetyny i innych leków serotoninergicznych, które mogą wpływaćna neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne i (lub) dopaminergiczne, jest klinicznie uzasadnione, zaleca sięuważną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i po zwiększeniu dawki.

Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

Działania niepożądane mogą występować częściej podczas jednoczesnego stosowania duloksetyny z produktami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

Samobójstwo

Duże zaburzenia depresyjne i zaburzenia lękowe uogólnione

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, chęci samookaleczenia i samobójstw(zachowania samobójcze). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej poprawy stanu pacjenta. Ponieważ poprawa może nie wystąpić w czasie pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, należy dokładnie obserwować pacjentów do czasu uzyskania znaczącej poprawy ich stanu. Ogólnie, doświadczenia kliniczne pokazują, że ryzyko popełnienia samobójstw przez pacjentów może się zwiększać we wczesnym okresie poprawy ich stanu.

Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest duloksetyna, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.

U pacjentów, u których stwierdzono zachowania samobójcze w wywiadach i u pacjentów, u którychwystępowały myśli samobójcze o znacznym nasileniu przed rozpoczęciem leczenia, istnieje zwiększoneryzyko wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych. Pacjenci z tej grupy powinni być uważnieobserwowani podczas leczenia. Metaanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniemleków przeciwdepresyjnych w leczeniu zaburzeń psychicznych wykazała istnienie zwiększonego ryzyka

4

zachowań samobójczych u osób w wieku poniżej 25 lat przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo.

Odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych u pacjentów w trakcie leczenia duloksetyną lub w niedługim czasie po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Leczenie pacjentów, w szczególności tych z grupy wysokiego ryzyka, powinno odbywać się pod ścisłąkontrolą lekarza, głównie w początkowym etapie leczenia i po zmianie stosowanej dawki. Należypoinformować pacjentów (i ich opiekunów) o konieczności obserwowania i niezwłocznego zgłaszaniado lekarza przypadków pogorszenia stanu klinicznego, wystąpienia myśli lub zachowań samobójczychlub niecodziennych zmian w zachowaniu.

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych o podobnym profilu farmakologicznym (leki przeciwdepresyjne) zanotowano pojedyncze przypadki myśli i zachowań samobójczych w trakcie leczenia duloksetyną lub w niedługim czasie po zakończeniu leczenia. Czynniki ryzyka zachowań samobójczych w depresji, patrz powyżej. Lekarze powinni zachęcać pacjentów do zgłaszania każdego przypadku wystąpienia u nich niepokojących myśli czy uczuć.

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat

Duloksetyny nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W badaniachklinicznych zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (przeważnieagresja, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) były częściej obserwowane u dzieci i młodzieżystosujących leki przeciwdepresyjne, niż w grupie otrzymującej placebo. Jeżeli ze względu na potrzebękliniczną zostanie podjęta decyzja o leczeniu, należy uważnie kontrolować czy u pacjenta nie występująobjawy zachowań samobójczych (patrz punkt 5.1). Ponadto, brak długoterminowych danycho bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży dotyczących wzrostu,dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowania (patrz punkt 4.8).

Krwotok

Zgłaszano występowanie objawów zaburzeń krzepnięcia, takich jak: wybroczyny, plamica i krwawieniez przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących selektywne inhibitory wychwytu zwrotnegoserotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), w tymduloksetynę. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących lekiprzeciwzakrzepowe i (lub) leki wpływające na czynność płytek krwi (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy) oraz u pacjentów ze stwierdzoną skłonnością do krwawień.

Hiponatremia

Podczas stosowania duloksetyny zgłaszano występowanie hiponatremii, włączając przypadki zmniejszenia stężenia sodu w surowicy poniżej 110 mmol/l. Hiponatremia może być spowodowana zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Większość tych przypadków wystąpiła u osób w podeszłym wieku, zwłaszcza u osób z zaburzoną równowagą płynów ustrojowych w wywiadzie lub ze współistniejącymi chorobami predysponującymi do zaburzeń równowagi płynów. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzykohiponatremii, tj. u pacjentów w podeszłym wieku, z marskością wątroby, pacjentów odwodnionychlub przyjmujących leki moczopędne.

Przerwanie leczenia

Po zaprzestaniu leczenia często występują objawy z odstawienia, zwłaszcza w przypadku nagłegoprzerwania leczenia (patrz punkt 4.8). Podczas badań klinicznych objawy niepożądane po nagłymprzerwaniu leczenia wystąpiły u około 45% pacjentów leczonych duloksetyną i u 23% pacjentówotrzymujących placebo. Ryzyko wystąpienia objawów z odstawienia w przypadku stosowaniaselektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytuzwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) może zależeć od kilku czynników, w tym od czasu leczeniai stosowanej dawki produktu leczniczego, a także od tempa zmniejszania dawki. Najczęściej zgłaszane

5

objawy przedstawiono w punkcie 4.8. Zazwyczaj objawy te są łagodne do umiarkowanych, jednaku niektórych pacjentów mogą być ciężkie. Występują zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku dnipo przerwaniu leczenia, jednak istnieją bardzo rzadkie zgłoszenia o wystąpieniu objawów u pacjentów, którzy nieumyślnie pominęli dawkę produktu leczniczego. Na ogół objawy te ustępują samoistnie, zwykle w ciągu 2 tygodni, chociaż u niektórych pacjentów mogą utrzymywać się dłużej (od 2 do 3 miesięcy lub dłużej). Z tego powodu w przypadku przerwania leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki duloksetyny przez okres nie krótszy niż 2 tygodnie, w zależności od potrzeb pacjenta (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania duloksetyny w dawce 120 mg u pacjentów w podeszłymwieku z dużymi zaburzeniami depresyjnymi i uogólnionymi zaburzeniami lękowymi. Dlatego należyzachować ostrożność w przypadku stosowania maksymalnej dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Akatyzja i (lub) niepokój psychoruchowy

Stosowanie duloksetyny wiązało się z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się uczuciem niepokoju subiektywnie odczuwanego jako nieprzyjemny lub przygnębiający oraz koniecznością poruszania się, często połączoną z niemożnością spokojnego usiedzenia lub ustania w miejscu. Największe prawdopodobieństwo wystąpienia tych objawów zachodzi w okresie pierwszych kilkutygodni leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły takie objawy, zwiększanie dawki może być szkodliwe.

Produkty lecznicze zawierające duloksetynę

Duloksetyna jest stosowana pod innymi nazwami handlowymi w różnych wskazaniach (w leczeniu bóluw obwodowej neuropatii cukrzycowej, leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, leczeniu zaburzeńlękowych uogólnionych i wysiłkowego nietrzymania moczu). Należy unikać jednoczesnego stosowaniawięcej niż jednego z tych produktów leczniczych.

Zapalenie wątroby i (lub) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Podczas stosowania duloksetyny obserwowano uszkodzenia wątroby, w tym znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (>10-krotnie przekraczające górną granicę normy), zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość z tych zdarzeń wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby występowało głównie na poziomie hepatocytów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania duloksetyny u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze, któremogą powodować uszkodzenia wątroby.

Zaburzenia czynności seksualnych

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin norepinephrinereuptake inhibitors, SNRI) mogą spowodować wystąpienie objawów zaburzeń czynności seksualnych(patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki długotrwałych zaburzeń czynności seksualnych, w którychobjawy utrzymywały się pomimo przerwania stosowania SSRI i (lub) SNRI.

Sacharoza

Duloxetine +pharma, kapsułki dojelitowe, twarde zawierają sacharozę. Pacjenci z rzadkimidziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)

Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, nie należy stosować duloksetyny jednocześnie z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO),

6

ani w okresie przynajmniej 14 dni po przerwaniu leczenia IMAO. Ze względu na okres półtrwaniaduloksetyny, powinno upłynąć przynajmniej 5 dni między odstawieniem produktu leczniczego a rozpoczęciem stosowania IMAO (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania duloksetyny i selektywnych, odwracalnych inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO), takich jak moklobemid (patrz punkt 4.4). Antybiotyk linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym IMAO i nie należy go stosować u pacjentów leczonych duloksetyną(patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP1A2

Ponieważ duloksetyna jest metabolizowana przez CYP1A2, jednoczesne stosowanie duloksetynyi silnych inhibitorów CYP1A2 może spowodować zwiększenie stężenia duloksetyny. Fluwoksamina (w dawce 100 mg raz na dobę), silny inhibitor CYP1A2, zmniejszała pozorny klirens osoczowy duloksetyny o około 77% i zwiększała pole pod krzywą AUC0-t sześciokrotnie. Z tego powodu nie należy podawać duloksetyny w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina (patrz punkt 4.3).

Produkty lecznicze działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)

Z wyjątkiem przypadków opisanych w niniejszej sekcji, nie przeprowadzono systematycznej oceny ryzyka związanego ze stosowaniem duloksetyny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi działającymi na OUN. Z tego powodu zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowaniaduloksetyny z innymi produktami leczniczymi lub substancjami działającymi na ośrodkowy układnerwowy, w tym z alkoholem i lekami uspokajającymi (np. benzodiazepiny, opioidowe lekiprzeciwbólowe, leki przeciwpsychotyczne, fenobarbital, leki przeciwhistaminowe o działaniuuspokajającym).

Substancje działające na receptory serotoninergiczne

W rzadkich przypadkach zgłaszano zespół serotoninowy u pacjentów stosujących jednocześnie selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) lub serotoniny i noradrenaliny (SNRI) oraz leki działające na receptory serotoninergiczne. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania duloksetyny i leków serotoninergicznych, takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, np. klomipraminy lub amitryptyliny, IMAO, takich jak moklobemid lub linezolid, produktów leczniczych zawierających ziele dziurawca zwyczajngo (Hypericum perforatum)lub tryptanów, tramadolu, petydyny i tryptofanu (patrz punkt 4.4).

Wpływ duloksetyny na inne produkty lecznicze

Leki metabolizowane przez CYP1A2

Jednoczesne stosowanie duloksetyny (60 mg dwa razy na dobę) nie wpływało istotnie na farmakokinetykę teofiliny - substratu enzymu CYP1A2.

Leki metabolizowane przez CYP2D6

Duloksetyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6. Po podaniu duloksetyny w dawce 60 mg dwa razy na dobę i pojedynczej dawki dezypraminy, substratu CYP2D6, pole pod krzywą AUC dezypraminy zwiększyło się trzykrotnie. Jednoczesne podawanie duloksetyny (40 mg dwa razy na dobę) zwiększa pole pod krzywą AUC tolterodyny (podawanej w dawce 2 mg dwa razy na dobę) w stanie równowagi o 71%, lecz nie wpływa na farmakokinetykę jej aktywnego metabolitu 5-hydroksylowego, dlatego nie jest zalecane dostosowanie dawki. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania duloksetyny z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP2D6 (rysperydon, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, takie jak nortryptylina, amitryptylina i imipramina),w szczególności, gdy mają wąski indeks terapeutyczny (np. flekainid, propafenon i metoprolol).

Doustne środki antykoncepcyjne i inne leki steroidowe

Wyniki badań in vitro wskazują, że duloksetyna nie indukuje katalitycznej aktywności CYP3A. Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji in vivo.

7

Przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania duloksetyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia wynikającego z interakcji farmakodynamicznej. Ponadto, zgłaszano zwiększenie wartości współczynnika INR (ang. International Normalized Ratio) podczas jednoczesnego stosowania u pacjentów duloksetyny i warfaryny. Natomiast skojarzone stosowanie duloksetyny i warfaryny w ustalonych warunkach, u zdrowych ochotników, w ramach klinicznego badania farmakologicznego, nie powodowało klinicznie istotnej zmiany współczynnika INR w stosunku do wartości początkowej, ani w farmakokinetyceR- lub S-warfaryny.

Wpływ innych produktów leczniczych na duloksetynę

Leki zobojętniające sok żołądkowy i antagoniści receptora histaminowego H2Jednoczesne stosowanie duloksetyny z lekami zobojętniającymi zawierającymi glin i magnezlub duloksetyny z famotydyną nie wpływało w sposób istotny na szybkość ani na stopień wchłanianiaduloksetyny po doustnym podaniu dawki 40 mg.

Substancje zwiększające aktywność CYP1A2

Analizy farmakokinetyczne wykazały, że u osób palących stężenie duloksetyny w osoczu jest prawie o 50% mniejsze niż u osób niepalących.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania duloksetyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku, gdy poziom narażenia układowego (pole pod krzywą AUC) duloksetyny był mniejszy niż maksymalna ekspozycja kliniczna (patrz punkt

5.3).

Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) w ciąży, szczególnie w ciąży zaawansowanej, może zwiększać ryzyko wystąpienia przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodków (ang. Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn, PPHN). Chociaż nie badano związku PPHN ze stosowaniem inhibitorów wychwytu zwrotnegoserotoniny i noradrenaliny (SNRI), nie można wykluczyć ryzyka jego wystąpienia podczas przyjmowaniaduloksetyny, biorąc pod uwagę mechanizm jej działania (zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny). Tak jak w przypadku innych leków działających na receptory serotoninergiczne, u noworodków, których matki przyjmowały duloksetynę w okresie przedporodowym, mogą wystąpić objawy z odstawienia. Należą do nich hipotonia, drżenie, drżączka, trudności w karmieniu, zaburzenia oddechowe i drgawki. Większość przypadków obserwowano zaraz po urodzeniu lub w ciągu kilku dni po urodzeniu. Duloksetynę można stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają zagrożenie dla płodu. Kobietom należy zalecić, aby poinformowały lekarza, jeżeli w trakcie leczenia zajdą w ciążę, bądź zamierzają zajść w ciążę.

Karmienie piersią

W badaniu obejmującym 6 pacjentek, które podczas laktacji nie karmiły dzieci piersią, stwierdzono,że duloksetyna bardzo słabo przenika do mleka kobiecego. Szacowana dawka dobowa w miligramachw przeliczeniu na kilogram masy ciała dla niemowląt wynosi około 0,14% dawki stosowanej u matkipatrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania duloksetyny w okresie karmienia piersią, ponieważ nie jestokreślone bezpieczeństwo stosowania duloksetyny u niemowląt.

Płodność

Stosowanie duloksetyny nie miało wpływu na płodność mężczyzn, natomiast u kobiet skutki byływidoczne tylko wtedy, gdy stosowano dawki, które powodowały toksyczność u matek.

8

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Podczas stosowania duloksetyny może wystąpić sedacja i zawroty głowy. Należy poinformowaćpacjentów, aby nie podejmowali potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzeniepojazdów czy obsługiwanie maszyn w razie wystąpienia sedacji lub zawrotów głowy.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących duloksetynę były: nudności, ból głowy, suchość w jamie ustnej, senność i zawroty głowy. Jednak większość najczęściejzgłaszanych działań niepożądanych miało łagodne lub umiarkowane nasilenie, zwykle występowałykrótko po rozpoczęciu terapii i w większości przypadków ustępowały w miarę kontynuowania leczenia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 1 przedstawiono objawy niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo.

Częstość występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1: Działania niepożądane

Klasa układów Częstość Działania niepożądane

narządów występowania

Zakażenia i zarażenia niezbyt często zapalenie krtanipasożytnicze

Zaburzenia układu

rzadko reakcja anafilaktyczna, zespół nadwrażliwości

immunologicznego Zaburzenia

rzadko niedoczynność tarczycy

endokrynologiczne

Zaburzenia często zmniejszenie łaknienia

metabolizmu niezbyt często hiperglikemia (zgłaszana głównie u pacjentów chorych i odżywiania na cukrzycę)

rzadko odwodnienie, hiponatremia, zespół nieprawidłowego

wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)6 Zaburzenia bezsenność, pobudzenie, zmniejszenie libido, lęk,

często

psychiczne zaburzenia orgazmu, nietypowe sny

samobójcze myśli5,7, zaburzenia snu, bruksizm,

niezbyt często

dezorientacja, apatia

samobójcze zachowania5,7, stan pobudzeniarzadko

maniakalnego, omamy, agresja i gniew4

Zaburzenia układu bardzo często ból głowy, sennośćnerwowego często zawroty głowy, letarg, drżenie, parestezja drgawki kloniczne mięśni, akatyzja7, nerwowość,

niezbyt często zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, dyskineza, zespół niespokojnych nóg, pogorszenie jakości snu

rzadko zespół serotoninowy

6 , drgawki1, niepokój psychoruchowy6, objawy pozapiramidowe6

Zaburzenia oka często niewyraźne widzenie niezbyt często rozszerzenie źrenicy, zaburzenia widzenia rzadko jaskra

9

Zaburzenia ucha często szumy w uszach1

i błędnika niezbyt często zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból uchaZaburzenia serca często kołatanie serca

niezbyt często tachykardia, arytmia nadkomorowa, głównie migotanie

przedsionków

Zaburzenia zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi3, nagłe

często

naczyniowe zaczerwienienie twarzy

niezbyt często omdlenia

2, nadciśnienie tętnicze 3,7, niedociśnienie ortostatyczne2, uczucie zimna w kończynach

rzadko przełom nadciśnieniowy3,6 Zaburzenia układu często ziewanie

oddechowego, klatki niezbyt często uczucie ucisku w gardle, krwawienie z nosa

piersiowej rzadko śródmiąższowa choroba płuci śródpiersia płuc6

9, eozynofilowe zapalenie

Zaburzenia żołądka bardzo często nudności, suchość w jamie ustnej

i jelit często zaparcie, biegunka, ból brzucha, wymioty, niestrawność,

wzdęcia

krwotok z przewodu pokarmowego7, zapalenie żołądka

i jelit, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej lubniezbyt często

gazu, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia

połykania

zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, obecność świeżej rzadko krwi w kale, nieprzyjemny oddech, mikroskopowe zapalenie jelita grubego10

Zaburzenia wątroby zapalenie wątroby3, zwiększenie aktywności enzymówi dróg żółciowych niezbyt często wątrobowych (ALT, AST, fosfataza alkaliczna), ostre uszkodzenia wątroby

rzadko niewydolność wątroby6, żółtaczka6 Zaburzenia skóry często zwiększona potliwość, wysypkai tkanki podskórnej nocne pocenie, pokrzywka, kontaktowe zapalenie skóry, niezbyt często zimne poty, wrażliwość na światło, zwiększona tendencja do powstawania siniaków

rzadko zespół Stevensa-Johnsona6, obrzęk naczynioruchowy6bardzo rzadko zapalenie naczyń skóry

Zaburzenia często ból mięśniowo –szkieletowy, kurcze mięśnimięśniowo– niezbyt często sztywność mięśni, drżenie mięśni szkieletowe i tkanki rzadko szczękościsk

łącznej

Zaburzenia nerek często bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, częstomoczi dróg moczowych zatrzymanie moczu, uczucie parcia na pęcherz, niezbyt często oddawanie moczu w nocy, nadmierne wydzielanie moczu, zmniejszenie diurezy

rzadko nieprawidłowy zapach moczu Zaburzenia układu

często zaburzenia erekcji, zaburzenia ejakulacji, opóźniona

rozrodczego i piersi ejakulacja

krwotok w obrębie dróg rodnych, zaburzenianiezbyt często

menstruacyjne, zaburzenia seksualne, ból jąder rzadko objawy menopauzy, mlekotok, hiperprolaktynemia

Zaburzenia ogólne często upadki8, zmęczenie

i stany w miejscu ból w klatce piersiowej7, zmienione samopoczucie,podania niezbyt często uczucie zimna, pragnienie, dreszcze, złe samopoczucie, uczucie gorąca, zaburzenia chodu

Badania często zmniejszenie masy ciała

diagnostyczne niezbyt często zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności

10

fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi

rzadko zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi

1 Drgawki i szumy w uszach zgłaszano także po zakończeniu leczenia.2 Niedociśnienie ortostatyczne oraz omdlenia zgłaszane były szczególnie w początkowym okresie leczenia.

3 Patrz punkt 4.4.

4 Przypadki agresji i przejawów gniewu zgłaszane były szczególnie w początkowym okresie leczenia

lub po zakończeniu leczenia.

5 Przypadki myśli i zachowań samobójczych zgłaszane były podczas terapii duloksetyną lub w niedługim czasie po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4).

6 Częstość występowania działań niepożądanych, których nie obserwowano podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo, oszacowana na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.7 Różnica nieistotna statystycznie w porównaniu z placebo.

8 Upadki były częstsze u osób w podeszłym wieku (≥65 lat).

9 Częstość występowania szacowana na podstawie badań klinicznych z kontrolą placebo 10 Częstość występowania szacowana na podstawie wszystkich badań klinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Przerwanie stosowania duloksetyny (zwłaszcza nagłe) często wywołuje objawy odstawienia. Do najczęściej zgłaszanych objawów należą: zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezjalub wrażenie porażenia prądem, szczególnie w obrębie głowy), zaburzenia snu (w tym bezsenność i nasilone marzenia senne), zmęczenie, senność, pobudzenie lub lęk, nudności i (lub) wymioty, drżenie, bóle głowy, bóle mięśni, drażliwość, biegunka, nadmierna potliwość oraz zawroty głowy pochodzenia błędnikowego.

Zazwyczaj w przypadku stosowania produktów z grupy SSRI oraz SNRI, objawy te są łagodnelub umiarkowane, przemijające, jednak u niektórych pacjentów mogą być one ciężkie i (lub) utrzymywaćsię przez dłuższy czas. Z tego powodu zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki produktu leczniczego,kiedy kontynuacja leczenia duloksetyną nie jest już konieczna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

W trzech 12-tygodniowych badaniach klinicznych (faza ostra), w których stosowano duloksetynęu pacjentów z bólem w neuropatii cukrzycowej, obserwowano niewielkie, lecz istotne statystycznie zwiększenie stężenia glukozy we krwi na czczo u pacjentów leczonych duloksetyną. Zarówno u pacjentów leczonych duloksetyną, jak i u pacjentów otrzymujących placebo, poziom HbA1c był stały. W fazie rozszerzenia tych badań, trwającej do 52 tygodni, stwierdzono zwiększenie poziomu HbA1c w grupie otrzymującej duloksetynę i w grupach leczonych standardowo, jednak średni wzrost wartości był o 0,3% większy w grupie leczonej duloksetyną. Zaobserwowano także niewielkie zwiększenie stężenia glukozy na czczo oraz cholesterolu całkowitego u pacjentów leczonych duloksetyną. W grupie leczonej standardowo wyniki badań laboratoryjnych wykazały nieznaczne zmniejszenie tych parametrów.

Skorygowany odstęp QT u pacjentów leczonych duloksetyną nie różnił się od obserwowanegou pacjentów otrzymujących placebo. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w pomiarach QT, PR,QRS lub QTcB u pacjentów leczonych duloksetyną i pacjentów otrzymujących placebo.

Dzieci i młodzież

Łącznie 509 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi oraz 241 pacjentóww wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi było leczonych duloksetyną w badaniachklinicznych. Ogólnie profil działań niepożądanych po zastosowaniu duloksetyny u dzieci i młodzieży byłpodobny do obserwowanego u osób dorosłych.

Łącznie u 467 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży początkowo losowo przyporządkowanych do grupyotrzymującej duloksetynę w badaniach klinicznych odnotowano zmniejszenie masy ciała średnio o 0,1 kgpo 10 tygodniach w porównaniu do zwiększenia o średnio 0,9 kg u 353 pacjentów, którym podawano

11

placebo. Następnie, po okresie przedłużenia badania trwającym od czterech do sześciu miesięcy, u pacjentów zazwyczaj stwierdzano tendencję do odzyskiwania ich przewidywanej percentylowejpodstawowej masy ciała, wyznaczonej na podstawie danych demograficznych dobranych pod względemwieku i płci.

W trwających do 9 miesięcy badaniach, u dzieci i młodzieży leczonych duloksetyną obserwowanomniejszy o 1% całkowity średni wzrost na siatce centylowej (mniejszy o 2% u dzieci w wieku od 7do 11 lat i większy o 0,3% u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat) (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309

e-ma

il: [email protected].

Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania samej duloksetyny lub duloksetyny przyjętej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, gdy dawka duloksetyny wynosiła 5400 mg. Wystąpiło kilka przypadków zgonów, głównie po przedawkowaniu kilku produktów leczniczych, lecz także po przyjęciu samej duloksetyny w dawce około 1000 mg. Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania(samej duloksetyny lub przyjętej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi) to: senność, śpiączka,zespół serotoninowy, drgawki, wymioty i tachykardia.

Nie jest znane swoiste antidotum na duloksetynę, lecz jeśli wystąpi zespół serotoninowy można rozważyćzastosowanie specyficznego leczenia (na przykład podanie cyproheptadyny i (lub) kontrola temperaturyciała). Należy zapewnić drożność dróg oddechowych. Zaleca się monitorowanie czynności sercai parametrów życiowych oraz podjęcie stosownego postępowania objawowego i wspomagającego.Płukanie żołądka może być wskazane, jeśli będzie wykonane niedługo po przyjęciu produktu lubu pacjentów, u których wystąpiły objawy. Podanie węgla aktywnego może być pomocne w celuzmniejszenia wchłaniania. Objętość dystrybucji duloksetyny jest duża, dlatego jest mało prawdopodobne,że wymuszona diureza, hemoperfuzja i transfuzja wymienna będą korzystne.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwdepresyjne. Kod ATC: N06AX21

Mechanizm działania

Duloksetyna jest inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Słabo hamuje zwrotny wychwyt dopaminy, nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych ani adrenergicznych. Duloksetyna w stopniu zależnym od dawki powoduje zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu u zwierząt.

12

Działanie farmakodynamiczne

Duloksetyna powodowała normalizację progu bólowego w badaniach przedklinicznychz wykorzystaniem różnych modeli bólu neuropatycznego i bólu wywołanego procesem zapalnym orazzmniejszała nasilenie zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Uważa się, że mechanizm hamowania bólu przez duloksetynę polega na wzmaganiu aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne

Duloksetynę oceniano w badaniu klinicznym, w którym wzięło udział 3158 pacjentów (1285 pacjento-lat ekspozycji, ang. patient-years of exposure) spełniających kryteria dużej depresji wg DSM-IV.Skuteczność duloksetyny w zalecanej dawce 60 mg raz na dobę wykazano w trzech z trzechprzeprowadzonych randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepejpróby. W badaniach podawano ustaloną dawkę dorosłym pacjentom ambulatoryjnym z rozpoznaniemdużych zaburzeń depresyjnych. Ogólnie skuteczność duloksetyny w dawkach dobowych 60-120 mgwykazano łącznie w pięciu z siedmiu randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniach podawano ustaloną dawkę pacjentom ambulatoryjnym z rozpoznaniem dużego zaburzenia depresyjnego.

Poprawa mierzona całkowitą liczbą punktów w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D)(w tym z emocjonalnymi i somatycznymi objawami depresji) była istotnie statystycznie większa u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również liczba pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była istotnie statystycznie większa w grupie osób przyjmujących duloksetynę niż w grupie otrzymujących placebo. Jedynie u niewielkiej liczby pacjentów uczestniczących w tych kluczowych badaniach klinicznych występowała ciężka depresja (>25 punktów w skali HAM-D na początku badania).

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 12-tygodniowe leczenie ostrych epizodów w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę, zostali przyporządkowani losowo do grupy otrzymującej duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupiepacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p=0,004) pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego - zapobiegania nawrotom depresji - mierzonego czasem, jaki upłynął do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego prowadzonego z zastosowaniem podwójnie ślepej próby wynosiła 17% w grupie pacjentów leczonych duloksetyną i 29% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentówz nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanych losowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów biorących wcześniej udział w fazie otwartej badania (od 28 do 34 tygodni) uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji (p<0,001) wystąpiły u 14,4% pacjentów otrzymujących duloksetynę i u 33,1% pacjentów otrzymujących placebo.

Wyniki leczenia duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją były szczególnie oceniane w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie różnicę w zmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów otrzymujących duloksetynę w porównaniu z placebo. Tolerancja duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku byłapodobna do obserwowanej u młodszych dorosłych osób. Jednakże, dane dotyczące stosowaniamaksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlatego zalecana jestostrożność podczas leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej.

13

Zaburzenia lękowe uogólnione

Wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo w pięciu z pięciu badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi.Cztery z tych badań to badania randomizowane, kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbądotyczące leczenia, a jedno dotyczące zapobiegania nawrotom.

Poprawa mierzona całkowitą liczbą punktów w Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) i liczbą punktóww skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS) była istotnie statystycznie większa u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również liczba pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była większa w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wykazano porównywalną skuteczność duloksetyny i wenlafaksyny, ocenianą jako poprawę wyniku w skali HAM-A.

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 6-miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostali przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do 120 mg raz nadobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p<0,001) pod względem zapobieganianawrotom, czego miarą był czas do wystąpienia nawrotu. Częstość występowania nawrotów podczas6-miesięcznego okresu obserwacyjnego prowadzonego z zastosowaniem podwójnie ślepej próbywynosiła 14% w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę i 42% w grupie pacjentów otrzymującychplacebo.

Skuteczność duloksetyny stosowanej w dawce od 30 do 120 mg (zmienna dawka) raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi oceniano w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie poprawę, mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A,u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo.Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobęu pacjentów w podeszłym wieku z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi były podobne do tychobserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Jednak dane dotyczące podawania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu w neuropatii cukrzycowej wykazano w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych badaniach w warunkach podwójnie ślepej próby, z zastosowaniemplacebo i stałych dawek produktów leczniczych. Badania objęły dorosłych pacjentów (w wieku od 22do 88 lat), u których ból w neuropatii cukrzycowej występował od co najmniej 6 miesięcy. Z badańwyłączono pacjentów, u których spełnione zostały kryteria diagnostyczne dużego zaburzeniadepresyjnego. Głównym kryterium oceny badanych parametrów był średni tygodniowy wskaźnikprzeciętnego nasilenia bólu w ciągu doby, mierzonych w 11-punktowej skali Likerta i zapisywanychcodziennie przez uczestników w dzienniku pacjenta.

W obu badaniach stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie bólu u pacjentów przyjmujących duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę i 60 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. U niektórych pacjentów działanie to ujawniało się już w pierwszym tygodniu leczenia. Różnice stopnia złagodzenia bólu między dwiema grupami stosującymi badany produkt leczniczy nie były istotne. Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30% zgłosiło około 65% pacjentów leczonych duloksetyną i 40% pacjentów przyjmujących placebo. Odsetki pacjentów, którzy zgłosili zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50%, wynosiły odpowiednio 50% i 26%. Wskaźnikiodpowiedzi klinicznej (zmniejszenie nasilenia bólu o 50% lub więcej) analizowano w zestawieniu zezgłoszeniami pacjentów o senności odczuwanej w okresie leczenia. Wśród pacjentów, którzy nieodczuwali senności, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 47% przyjmujących duloksetynę i 27%otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy odczuwali senność, odpowiedź kliniczną stwierdzono

14

u 60% przyjmujących duloksetynę i u 30% otrzymujących placebo. Jeżeli po 60 dniach leczeniau pacjenta nie nastąpiło zmniejszenie nasilenia bólu o 30%, uzyskanie takiego efektu w ciągu dalszegoleczenia było mało prawdopodobne.

W otwartym, długoterminowym, niekontrolowanym badaniu u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną po 8 tygodniach stosowania duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę, zmniejszenie nasilenia bólu utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy. Pomiaru dokonano wykorzystując odpowiedzi na pytanieo średnie nasilenie odczuwanego bólu w okresie 24 godzin, będące częścią skróconego kwestionariuszaoceny bólu (ang. BPI, Brief Pain Inventory).

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby równoległe badania kliniczne z udziałem 800 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi (patrz punkt 4.2). Oba te badania obejmowały trwającą 10 tygodni fazę ostrą z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo i lek porównawczy (fluoksetynę), po której następował okres sześciu miesięcy przedłużenia badania z aktywną kontrolą. Zmiany z punktu początkowego do końcowego w całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (ang. Children’s Depression RatingScale – Revised, CDRS-R) uzyskane dla duloksetyny (30-120 mg) i aktywnego ramienia kontrolnego (fluoksetyna 20-40 mg) nie różniły się statystycznie od placebo. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych występowało częściej u pacjentów przyjmujących duloksetynę niż w grupie leczonej fluoksetyną, głównie z powodu nudności. Podczas 10-tygodniowego okresu leczenia zgłaszano występowanie zachowań samobójczych (duloksetyna 0/333 [0%], fluoksetyna 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). W ciągu całego 36-tygodniowego okresu badania u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy otrzymującej duloksetynę oraz u 3 z 225 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy otrzymującej fluoksetynę wystąpiły zachowania samobójcze (częstość występowania zależna od narażenia wynosiła 0,039 zdarzeń na pacjenta rocznie dla duloksetyny i 0,026 zdarzeń na pacjenta rocznie dla fluoksetyny). Ponadto, jeden z pacjentów, który został przeniesiony z grupy otrzymującej placebo do grupy pacjentów przyjmujących duloksetynę, wykazywał zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny.

Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z udziałem 272 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi. Badanie obejmowało trwające 10 tygodni leczenie ostrej fazy, z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo, po której następował okres 18 tygodni przedłużenia leczenia. W badaniu stosowano zmienne dawki, aby umożliwić powolne zwiększanie dawki od 30 mg raz na dobę do większych dawek (maksymalnie 120 mg raz na dobę). Podczas leczenia duloksetyną wykazano statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych mierzonych za pomocą właściwej dla tych zaburzeń skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (ang. Pediatric Anxiety Rating Scale) (średnia różnica pomiędzy duloksetyną i placebo wynosiła 2,7 punktów [95% CI 1,3-4,0]) po 10 tygodniach leczenia. Utrzymywanie się tego działania nie było oceniane. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę i w grupieotrzymującej placebo w okresie 10 tygodni leczenia ostrej fazy. U dwóch pacjentów, którzy zostaliprzeniesieni z grupy otrzymującej placebo do grupy pacjentów przyjmujących duloksetynępo zakończeniu ostrej fazy, obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetynyw fazie przedłużenia leczenia. Nie ustalono wniosku względem całkowitego stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 4.8).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z zastosowaniem duloksetyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bóluw obwodowej neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych. Stosowanie u dziecii młodzieży, patrz punkt 4.2.

15

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Duloksetyna jest podawana w postaci pojedynczego enancjomeru. Duloksetyna jest w znacznym stopniumetabolizowana przez enzymy utleniające (CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6), a następnie sprzęgana.Farmakokinetyka duloksetyny wskazuje na dużą zmienność osobniczą (ogólnie 50-60%), częściowo ze względu na płeć, wiek, palenie tytoniu i aktywność enzymu CYP2D6.

Wchłanianie

Duloksetyna dobrze wchłania się po podaniu doustnym, a Cmax występuje w ciągu 6 godzin po przyjęciudawki. Całkowita dostępność biologiczna duloksetyny po podaniu doustnym wynosi od 32% do 80%(średnio 50%). Pokarm wydłuża czas osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania (o około 11%). Zmiany te nie są znaczące klinicznie.

Dystrybucja

U ludzi duloksetyna wiąże się z białkami osocza w około 96%. Duloksetyna wiąże się zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Zaburzenie czynności nerek lub wątroby nie wpływana wiązanie duloksetyny z białkami.

Metabolizm

Duloksetyna jest w znacznym stopniu metabolizowana, a jej metabolity są wydalane głównie w moczu. Zarówno cytochrom P450-2D6, jak i 1A2, katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów: glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną i siarczanu sprzężonego z 5-hydroksy-6- metoksyduloksetyną. Na podstawie badań in vitro uważa się, że metabolity duloksetyny obecne w krwioobiegu są farmakologicznie nieaktywne. Nie przeprowadzano szczegółowych badań farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów, u których występuje mała aktywność enzymu CYP2D6.Ograniczone dane wskazują, że u tych pacjentów stężenie duloksetyny we krwi jest większe.

Eliminacja

Okres półtrwania duloksetyny wynosi od 8 do 17 godzin (średnio 12 godzin). Po podaniu dożylnym klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). Po podaniu doustnym pozornyklirens osoczowy duloksetyny wynosi od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h).

Szczególne populacje

Płeć

Stwierdzono różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego u mężczyzn i kobiet (u kobiet pozornyklirens osoczowy jest około 50% mniejszy). Ze względu na nakładanie się zakresów klirensu u obu płci, zależne od płci różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego nie uzasadniają w wystarczający sposób zalecania mniejszych dawek pacjentkom.

Wiek

Stwierdzono różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego u kobiet młodych i w podeszłym wieku(≥65 lat) (pole pod krzywą AUC większe o około 25%, a okres półtrwania dłuższy o około 25% u kobietw podeszłym wieku), choć wielkość tych zmian nie jest wystarczająca, żeby uzasadniać dostosowaniedawki. Ogólnie zalecane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku(patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek, poddawanych dializie, wartość Cmax i AUC duloksetyny były dwukrotnie większe niż u osób zdrowych. Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacji Child-Pugh) miała wpływ

16

na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu z osobami zdrowymi, pozorny klirens osoczowyduloksetyny był o 79% mniejszy, pozorny okres półtrwania był 2,3 razy dłuższy, a wartość AUC była3,7 razy większa u pacjentów z chorobą wątroby o umiarkowanym nasileniu. Nie badanofarmakokinetyki duloksetyny ani jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnościąwątroby.

Matki karmiące piersią

Dystrybucję duloksetyny w organizmie badano u 6 kobiet karmiących piersią będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Duloksetynę wykryto w mleku kobiecym, a stężenie w stanie stacjonarnymstanowiło około jedną czwartą stężenia leku w osoczu. Ilość duloksetyny w mleku wynosi około 7 μg/dobę w przypadku stosowania leku w dawce 40 mg dwa razy na dobę. Laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka duloksetyny po doustnym podaniu dawki od 20 do 120 mg raz na dobę u dzieciw wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi została określona z wykorzystaniem analizmodelowania populacyjnego na podstawie danych z 3 badań. Przewidziane na podstawie wzorca stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci w większości przypadków znajdowały się w zakresie wartości stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Duloksetyna nie wykazała genotoksyczności w standardowym zestawie testów ani działania rakotwórczego u szczurów. W badaniach rakotwórczości u szczurów, obserwowano w wątrobie wielojądrzaste komórki, którym nie towarzyszyły inne zmiany histopatologiczne. Nie jest znany mechanizm powstawania zmian ani ich znaczenie kliniczne. U samic myszy otrzymujących duloksetynę przez 2 lata, częstość występowania gruczolaków i raków wątroby była zwiększona jedynie w przypadku podawania dużej dawki (144 mg/kg/dobę), lecz uważano to za skutek indukcji wątrobowych enzymówmikrosomalnych. Znaczenie danych uzyskanych z badań na myszach dla człowieka nie jest znane.

U samic szczurów otrzymujących duloksetynę (45 mg/kg/dobę) przed oraz podczas kojarzenia sięi wczesnej ciąży wystąpiło zmniejszenie spożycia pokarmu i masy ciała, zaburzenia cyklu rujowego,zmniejszenie wskaźnika żywych urodzeń i przeżycia potomstwa oraz opóźnienie wzrostu potomstwa,w przypadku układowego narażenia odpowiadającego maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC).

Podczas badań embriotoksyczności u królików, obserwowano większą częstość występowania wadrozwojowych w obrębie układu sercowo-naczyniowego i układu kostnego w przypadku układowegonarażenia mniejszego niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC). W innym badaniu, w którymstosowano większą dawkę duloksetyny w postaci innej soli, nie zaobserwowano żadnych wadrozwojowych.

Podczas badań toksyczności w okresie przed- i poporodowym u szczura, duloksetyna wywoływałaobjawy niepożądane w zachowaniu potomstwa, gdy układowe narażenie było mniejsze niż maksymalnaekspozycja kliniczna (AUC).

W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach obserwowano przemijające działanianeurobehawioralne, jak również istotne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu, indukcję enzymów wątrobowych oraz wakuolizację wątrobowokomórkową po zastosowaniu dawki 45 mg/kg mc./dobę. Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był zbliżony do tego, jaki występuje u dorosłych szczurów. Dawkę niepowodującą działań niepożądanych określono jako 20 mg/kg mc./dobę.

17

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Sacharoza, ziarenka (zawiera skrobię kukurydzianą)

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer 1:1, dyspersja 30% (Eudragit L30D55) Hypromeloza Sacharoza

Krzemionka koloidalna bezwodna Talk

Trietylu cytrynian

Plasacryl T20 (glicerylu stearynian, trietylu cytrynian, polisorbat 80, woda)

Osłonka kapsułki

Duloxetine +pharma, 30 mg Korpus

Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Woda

Wieczko

Indygotyna (E 132) Tytanu dwutlenek (E 171)Woda Żelatyna

Tusz zielony Szelak

Glikol propylenowy Potasu wodorotlenek

Żelaza tlenek czarny (E 172)Żelaza tlenek żółty (E 172)

Duloxetine +pharma, 60 mg Korpus

Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Indygotyna (E 132)Żelaza tlenek żółty (E 172)Woda

Wieczko Indygotyna (E 132)Tytanu dwutlenek (E 171) Woda Żelatyna

Tusz biały Szelak

Glikol propylenowy Powidon

Tytanu dwutlenek (E 171)

18

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

3 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PCTFE/Aluminium w tekturowym pudełku.

Duloxetine +pharma, 30 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

Produkt leczniczy dostępny jest w opakowaniach po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 98 i 100 kapsułek.

Duloxetine +pharma, 60 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

Produkt leczniczy dostępny jest w opakowaniach po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 98 i 100 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.5. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

+pharma arzneimittel gmbhHafnerstraße 2118054 Graz Austria

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Duloxetine +pharma, 30 mg, kapsułki dojelitowe, twarde: 23443

Duloxetine +pharma, 60 mg, kapsułki dojelitowe, twarde: 23444

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29 września 2016

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

21.08.2019

19